Зависть, возможно, это
наимощнейший фактор биологической и социальной эволюции человека. Присядет он в
тени, к примеру, баобаба и думу думает: «Когда наше племя пришло сюда, этот
старый баобаб стоял, под ним сидел мой прапрадед, и прадед сидел, и дед, и отец.
Вот теперь сижу я, и сын будет сидеть, и внук, и правнук. Потом все умрут, или
племя уйдет, а дерево все будет жить? Обидно, да!». Завистливый интерес
человечества к видам долгоживущим совершенно понятен: вдруг удастся узнать
нечто, что позволит и нам жить дольше, как тот же баобаб. Именно поэтому
большое внимание ученых привлекает огромное количество природных моделей как
замедленного, так и ускоренного старения. И, как при изучении многих других
биологических феноменов, чем дальше эти «модели» отстоят от привычных
лабораторных животных, тем более удивительные способы решения проблемы старения
они используют
Чаще всего термин старение применяется для многоклеточных организмов. Считается, что большинство одноклеточных потенциально бессмертны, так как при размножении они делятся симметрично на два организма, идентичных родительскому. Однако в последнее время даже у некоторых бактерий были открыты процессы неравного деления. Так, обитатель пресноводных водоемов бактерия Caulobacter crescentus делится асимметрично, формируя одну крупную клетку, прикрепленную к субстрату, и мелкую, свободно плавающую в среде. Со временем первая «материнская» клетка замедляет процесс деления, выказывая признаки старения (Ackermann et al., 2003).
|
У пекарских дрожжей от крупной
материнской клетки отпочковываются мелкие дочерние. Сама материнская клетка
стареет и после определенного числа клеточных делений погибает.
|
При размножении у пекарских дрожжей от крупной материнской клетки отпочковываются мелкие дочерние, причем сама материнская клетка, претерпев определенное число делений, погибает. Признаками старения дрожжевой клетки служат увеличение размера, потеря тургора (внутриклеточного давления), удлинение клеточного цикла, ослабление синтеза белка, накопление внехромосомной ДНК и др. (Clay and Barral, 2013). Интересно, что материнские клетки избирательно отдают своим «дочерям» более эффективные митохондрии (органеллы, ответственные за производство энергии в клетке).
У другого вида дрожжей – пивных – клетки делятся симметрично и потенциально бессмертны, но лишь в благоприятных условиях. При тепловом или окислительном стрессе в одну из дочерних клеток собираются все крупные нефункциональные агрегаты белков – такая клетка в последующем погибает (Coelho et al., 2013). Так что даже одноклеточные организмы могут служить важными природными моделями для исследования процессов старения.
У многоклеточных также есть потенциально бессмертные клетки – половые, а вот соматические клетки запрограммированы на смерть. Одной из важных черт старения у этих организмов является постепенная утрата стволовых клеток, которые способны к самообновлению и в ходе дифференцировки могут превращаться во все другие виды соматических клеток. Поэтому утрата стволовых клеток очень замедляет или делает невозможным обновление различных тканей.
Как
стареет клетка
В настоящее время исследователи все больше задаются вопросом, как происходит старение на уровне одной клетки. Рассмотрим несколько важнейших механизмов, вовлеченных в этот процесс.
Во-первых, это нарушения первичной структуры и эпигенетического (не затрагивающего структуру) статуса геномной ДНК. Огромное количество как внешних, так и внутренних факторов влияют на геном, вызывая множество мутаций ДНК: точечные замены отдельных нуклеотидов, двухцепочечные разрывы, хромосомные перестройки (например, инверсии – поворот участка хромосомы на 180°), укорочение концевых (теломерных) районов хромосом и т. д.
Системы репарации (ремонта ДНК) позволяют успешно справляться со многими такими нарушениями – от надежности их работы зависит способность организма противостоять естественным повреждениям генома. Ослабление систем репарации неизменно ведет к сокращению продолжительности жизни. Особенно чувствительна к мутагенным процессам ДНК митохондрий, так как процессы репарации в этих клеточных органеллах ослаблены, к тому же для них характерны высокие концентрации активных форм кислорода и других опасных метаболитов.
|
Компьютерная модель фибрилл,
образованных амилоидным пептидом Aβ42, дает представление об организации и
составе амилоидных бляшек в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.
|
Есть много генов, активность которых с
возрастом закономерно меняется по причинам, связанным с эпигенетическими
изменениями, в частности, с метилированием ДНК, которое препятствует
считыванию с нее генетической информации. Так, на сегодня известно около 400 эпигенетических
маркеров (сайтов CPG-динуклеотидов), уровень метилирования которых отражает
процессы старения организма. У большинства таких генов значение этого
показателя с возрастом растет, а их активность, соответственно, падает.
К этой группе относятся, например, гены, отвечающие за формирование
нервных синапсов и дифференцировку нейроэпителиальных клеток. У других генов
уровень метилирования с возрастом, напротив, падает. Эти гены имеют отношение к
дифференцировке лейкоцитов и метаболизму нуклеиновых кислот (Horvath, 2013;
Thomson, von Holdt, Horvath
В последнее время довольно большая роль в клеточном старении отводится таким эпигенетическим процессам, как модификация гистонов – обширного класса белков клеточного ядра, участвующих, в том числе, в упаковке нитей ДНК, а также метилирование (присоединение метильной группы (–CH3) без изменения нуклеотидной последовательности) ДНК (Han and Brunet, 2012).
Вторым важным механизмом старения является накопление белков с неправильной структурой. Агрегация неправильно свернутых белков с образованием амилоидов связана с развитием возрастных прогрессирующих нейродегенеративных расстройств, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона.
В-третьих, при клеточном старении изменяются сигнальные пути – молекулярные механизмы, обеспечивающие передачу сигналов внутри клетки. Например, так называемого каскада инсулина / инсулиноподобного фактора роста, который влияет на множество клеточных процессов, таких как энергетический обмен, ответ на стресс и др. Этот путь вовлечен в процессы клеточного старения у широкого круга организмов, включая кишечнополостных, круглых червей, насекомых и млекопитающих.
Что касается окислительного стресса, который, как показано в ряде работ, вносит значительный вклад в процессы старения, то здесь ситуация неоднозначна. Имеются экспериментальные данные, что небольшие «порции» окислительного стресса, получаемые в результате физических упражнений или импульсного голодания, напротив, тренируют антиоксидантные защитные механизмы. И, соответственно, ведут к увеличению продолжительности жизни.
Многоклеточные
«кощеи»
Все многоклеточные организмы относятся к так называемым эукариотам – организмам с оформленным клеточным ядром. И даже среди этих высших организмов мы сталкиваемся с феноменом полного потенциального бессмертия, характерного для прокариотов (бактерий и архей).
Такие «кощеи бессмертные» встречаются у некоторых типов беспозвоночных животных, лишенных билатеральной симметрии. Например, у гидроидных полипов/медуз из рода Turritopsis.
Представители вида Turritopsis dohrnii считаются бессмертными, потому что не проявляют признаков старения, связанных с возрастом. На «юношеской» стадии они представляют собой неподвижную форму – полип, а на следующей стадии полового размножения – свободно плавающую медузу. Самое удивительное, что после размножения эти организмы не умирают, а превращаются обратно в незрелых полипов. И такой цикл может повторяться многократно.
|
Одно из деревьев-долгожителей – сосна
остистая межгорная. Продолжительность ее жизни достигает нескольких
тысячелетий. © Creative Commons
|
У этих многоклеточных животных всегда имеются стволовые клетки, способные дифференцироваться в клетки различных тканей и участвовать в регенерации любых органов. Вероятно, именно это и дает им бессмертие. Однако в процессе эволюции у более сложноорганизованных форм эта способность была утрачена, что, скорей всего, было связано с необходимостью бороться со злокачественным перерождением клеток в раковые.
При этом между сложностью организации и продолжительностью жизни прямых связей не обнаруживается. Так, если губки, одни из наиболее примитивных многоклеточных животных, живут до 15 тыс. лет, а киты, относящиеся к млекопитающим, лишь до 200 лет, то не слишком сложно устроенный круглый червь Caenorhabditis elegans вообще не имеет стволовых клеток и живет всего пару недель.