Нет ничего более постоянного, чем непредвиденное (Поль Валери)

Смертельная бессонница и молекулярная тюрьма


Когда меня попросили рассказать о самых интересных научных исследованиях  2016 года, мой выбор пал на две работы. Первая описывает процессы, происходящие во время сна. Вторая – функции белков, играющих роль в развитии болезни Альцгеймера – нейродегенеративного заболевания, приводящего к проблемам с памятью и другим нарушениям работы мозга. Самое замечательное, что эти работы взаимосвязаны.

Первая история посвящена загадкам сна. Долгое время ученые не понимали, почему во время сна меняется активность мозга (и зачем это физиологическое состояние вообще нужно). С эволюционной точки зрения сон – дорогостоящее приобретение, которое отнимает кучу времени. А ещё на спящих животных могут напасть хищники. Про ночные кошмары я и вовсе молчу. Ясно, что сон должен делать что-то очень важное, компенсирующее эти недостатки.

Один из классических экспериментов по лишению сна выглядит так: двух крыс сажают в соседние аквариумы на специальные вращающиеся платформы. Одна из крыс – из группы испытуемых. Другая – из контрольной группы. Под платформами находится вода. Крысы подключены к энцефалографу. Если активность мозга испытуемого грызуна указывает на наступление сна, платформы переворачиваются, и обе крысы оказываются в воде. Получается, испытуемая крыса никогда не может заснуть, а вот ее напарница из контрольной группы может спать, пока «соседка» бодрствует.

Ничего патологического с крысами из контрольной группы в таких экспериментах не происходит. А вот крысы, лишенные сна, больше едят, но теряют вес, испытывают ряд физиологических нарушений и умирают через несколько недель [1, 2].
Позвоночных, способных обходиться без сна, не обнаружено (кстати, интересно, что состояние, похожее на сон, существует даже у мух [3]). У людей встречается редкое неизлечимое наследственное заболевание, при котором больной умирает из-за нарушений сна – фатальная семейная бессонница [4].

В 2013 году нейробиолог Майкен Недергаард и сотрудники ее лаборатории [5] показали, что во время сна происходит значительное увеличение объема межклеточной жидкости мозга и усиливается работа аналога лимфатической системы – глимфатической системы. Таким образом, во время сна происходит «промывка мозгов» – организм избавляется от продуктов жизнедеятельности тканей центральной нервной системы. В частности, происходит удаление бета-амилоидов – белковых молекул, чрезмерное скопление которых опасно для клеток мозга.

В 2016 году группа Недергаард показала, что во время глубокого сна уменьшается содержание ионов калия в межклеточной жидкости, но увеличивается содержание ионов кальция, магния и водорода. Эти изменения приводят к тому, что сигналы, которые раньше возбуждали некоторые клетки, могут более не вызывать их активации. Если искусственно вернуть концентрации ионов в межклеточной жидкости к нормальным для состояния бодрствования уровням, то и активность мозга меняется соответствующим образом [6].

По-видимому, «промывка» непосредственно влияет на работу нервной системы и несовместима с ее «дневной» деятельностью. Поэтому и существует два разных состояния: сон и бодрствование.

Но вернемся к скоплениям бета-амилоидов, вымывающихся во время сна. Считается, что именно из-за этих скоплений погибают нервные клетки таламуса при фатальной семейной бессоннице. Скопление бета-амилоидов также способствует возникновению болезни Альцгеймера. При этом между заболеванием и снижением качества сна обнаружена двунаправленная связь [7]. Оставалось непонятным, зачем вообще нужны бета-амилоиды и почему в процессе эволюции мы от них не избавились раз и навсегда.

И тут мы подходим ко второй статье уходящего года, на которой я хотел заострить внимание. Ее авторам удалось реабилитировать бета-амилоиды и показать, что иногда они приносят пользу [8]. Бета-амилоиды очень похожи на некоторые другие белки, которые умеют связываться с патогенными микроорганизмами, играя роль во врожденном иммунном ответе. Было проверено, не защищают ли человеческие бета-амилоиды от инфекций.

Для этого исследователи вывели генетически модифицированных мышей с человеческим геном, кодирующим бета-амилоиды. Таких мышей и обычных мышей заражали сальмонеллой, которую вводили прямо в мозг. Выживаемость генетически модифицированных мышей была значительно выше, клинические симптомы менингита – менее выраженными, содержание патогенных бактерий в тканях мозга – сниженным.

Кроме того, авторы показали, что круглые черви, производящие человеческие бета-амилоиды, менее восприимчивы к грибковой инфекции – кандидозу. Культивируемые клетки человеческой нейроглиомы тоже лучше переживали встречу с этим паразитом.

Но и это еще не все! В той же работе было показано, что длинные фибриллы, состоящие из бета-амилоидов, способны обволакивать патогенных кандид, заточая их в своеобразную молекулярную тюрьму. Заражение кишечника круглых червей кандидой приводит к образованию этих самых фибрилл из отдельных белков. Наконец, заражение мозга грызунов сальмонеллой тоже стимулирует локальное образование фибрилл.

Возможно, болезнь Альцгеймера является своеобразной гиперактивной реакцией иммунитета. 

Но также возможно, что нейродегенеративное заболевание провоцируется инфекцией. В пользу второго варианта косвенно свидетельствует тот факт, что в ряде развитых стран (например, в США) наблюдается необъяснимое снижение встречаемости деменции на фоне снижения частоты инфекционных заболеваний. В журнале JAMA в этом году вышла статья, показывающая, что с 2000 по 2012 гг. доля людей старше 65 лет с деменцией в США сократились с 11.6% до 8.8%, что весьма обнадеживает [9].

В 2014 году авторы еще одной работы обратили внимание на повышенный риск болезни Альцгеймера у пациентов, инфицированных герпесом – распространенным вирусом, способным заражать нервные клетки [10]. А вот с заболеваемостью вирусом гриппа такой связи обнаружено не было [11]. Гипотеза об инфекционной составляющей в болезни Альцгеймера весьма соблазнительна еще и потому, что если она верна, возникает множество потенциальных подходов к профилактике и борьбе с этим заболеванием (кроме качественного сна).

Обсуждаемое исследование хорошо укладывается в контекст других работ. Некоторые участки тау-белков (тоже вовлеченных в развитие болезни Альцгеймера) обладают антимикробными свойствами [12]. Также было показано, что альфа-синуклеин – белок, играющий роль в развитии болезни Паркинсона, защищает от некоторых вирусных инфекций центральной нервной системы, например, вызванных вирусом Западного Нила [13].

Лично я очень жду развития этих двух историй про сон и болезнь Альцгеймера.
1. Rechtschaffen A et al: Physiological correlates of prolonged sleep deprivation in rats. Science 1983, 221(4606):182-4.
2. Rechtschaffen A, Bergmann BM: Sleep deprivation in the rat by the disk-over-water method. Behav Brain Res 1995, 69(1-2):55-63.
3. Shaw PJ et al: Stress response genes protect against lethal effects of sleep deprivation in Drosophila. Nature 2002, 417(6886):287-91.
4. Montagna P et al: Familial and sporadic fatal insomnia. Lancet Neurol 2003, 2(3):167-76.
5. Xie L et al: Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science 2013, 342(6156):373-7.
6. Ding F et al: Changes in the composition of brain interstitial ions control the sleep-wake cycle. Science 2016, 352(6285):550-5.
7. Ju YE et al: Sleep and Alzheimer disease pathology--a bidirectional relationship. Nat Rev Neurol 2014, 10(2):115-9.
8. Kumar DK et al: Amyloid-beta peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer's disease. Sci Transl Med 2016, 8(340):340ra72.
9. Langa KM et al: A Comparison of the Prevalence of Dementia in the United States in 2000 and 2012. JAMA Intern Med 2017, 177(1):51-8.
10. Piacentini R et al: HSV-1 and Alzheimer's disease: more than a hypothesis. Front Pharmacol 2014, 5:97.
11. Imfeld P et al: Influenza infections and risk of Alzheimer's disease. Brain Behav Immun 2016, 57:187-92.
12. Kobayashi N et al: Binding sites on tau proteins as components for antimicrobial peptides. Biocontrol Sci 2008, 13(2):49-56.
13. Beatman EL et al: Alpha-Synuclein Expression Restricts RNA Viral Infections in the Brain. J Virol 2015, 90(6):2767-82.
Александр Панчин,
биолог, популяризатор науки