Они живут там, куда доползет не каждый дипломированный биолог. Они ставят с ног на голову наши представления о том, как должен работать живой организм. Они умеют то, о чем мы можем только мечтать. А мы? Завидуем. Отправляемся за ними в долины, глубины и трясины. Тратим лучшие годы жизни и фамильное наследство на поиски их секретов. Иногда секреты оказываются трагическими. Наших новых героев, тасманийских дьяволов, съедает страшная опухоль — неизлечимая, долгоживущая и заразная. Стоит ли нам тоже опасаться подобных заболеваний и можно ли им противостоять?
Дьявол и его опухоль
Долгими темными ночами жителям Тасмании мешает спать устрашающий вой. Это общаются между собой тасманийские дьяволы — ночные сумчатые млекопитающие размером с собаку, на вид нечто среднее между куницей и волком. Но за последние 20 лет тасманийцы стали спать спокойнее — в некоторых районах вымерло до 90% животных. Всему виной тот, перед кем бессилен даже дьявол, тот, кто подкрадывается неожиданно и действует нечестно. Имя ему — рак.
Tasmanian Devil sounds
Лицевую опухоль тасманийского дьявола (devil facial tumor disease, DFTD) ученые впервые описали в 1996 году. Они обнаружили злокачественные кровоточащие образования в ротовой полости и на мордочках животных. Опухоли поражали взрослых животных, быстро метастазировали в разные органы и оказывались смертельными. За единичными исключениями все известные случаи опухоли привели к смерти дьяволов в течение 2—6 месяцев. И что самое страшное — они передавались от одной особи к другой при укусах.
Тасманийские дьяволы — животные агрессивные и социальные одновременно. Все контакты с сородичами неизбежно сопровождаются покусыванием за морду или шею. При этом может заразиться как укусивший, так и укушенный. Кроме того, дьяволы не привязаны к конкретной небольшой территории и передвигаются на десятки километров, поэтому опухоль быстро распространилась по всему острову. Сейчас ей поражена большая часть популяции острова, а вид находится под угрозой исчезновения. По некоторым подсчетам, такими темпами через 35 лет тасманийских дьяволов на Тасмании не останется.
Тасманийские дьяволы — животные агрессивные и социальные одновременно. Все контакты с сородичами неизбежно сопровождаются покусыванием за морду или шею. При этом может заразиться как укусивший, так и укушенный. Кроме того, дьяволы не привязаны к конкретной небольшой территории и передвигаются на десятки километров, поэтому опухоль быстро распространилась по всему острову. Сейчас ей поражена большая часть популяции острова, а вид находится под угрозой исчезновения. По некоторым подсчетам, такими темпами через 35 лет тасманийских дьяволов на Тасмании не останется.
Динамика распространения DFTD по Тасмании
История одной опухоли
Рак, как таковой, не относится к заразным болезням. Как правило, раковые клетки — продукт отдельного взятого организма, который никак не связан с раком ближайшего соседа, даже если эти организмы очень тесно взаимодействуют. Иногда развитию рака способствуют бактерии (например, Helicobacter pylori) или вирусы (например, вирус папилломы человека), которые легко передаются между особями. Но даже в таких случаях сложно говорить о заразности рака, ведь особь получает лишь потенциального возбудителя (онкогена). Дальше эти бактерии или вирусы могут по-разному действовать на клетки организма, вызывая разные виды опухолей (в зависимости от типа трансформированной ткани). У тасманийских же дьяволов все опухоли образовывались в одной области и выглядели одинаково. Как выяснили позже, все они родом из Шванновских клеток — вспомогательных клеток нервной ткани, изолирующих отростки нейронов друг от друга.
Однако этого недостаточно, чтобы заключить, что дьяволы заражены одним и тем же раком. Потребовался генетический анализ клеток опухолей, полученных от нескольких особей с разных концов Тасмании. Выяснилось следующее: во-первых, все опухоли — женского пола, так как клетки не содержат материала Y-хромосом. Даже в образцах, полученных от дьяволов-самцов. Из этого следует, что клетки опухоли попадают в организм животного извне — сами по себе в теле самцов клеткам-«девочкам» взяться не откуда. Значит, опухоль заразна сама по себе. Во-вторых, во всех образцах были обнаружены одинаковые хромосомные аномалии. Клетки опухоли часто перестраивают свои геномы, перебрасывая большие участки с одной хромосомы на другую. Это позволяет активировать гены, которые в здоровых клетках «молчат» (и наоборот). Во всех опухолях тасманийских дьяволов перестройки хромосом оказались одними и теми же. Значит, все эти они являются на самом деле одним клеточным клоном.
В 2016 году оказалось, что таких клонов по меньшей мере два. В образцах нескольких дьяволов обнаружили клетки с другим геномом. Они тоже происходили из вспомогательных нервных клеток и образовывали характерные опухоли на лице, но препараты ткани и хромосомные особенности клеток выглядели по-другому. К тому же опухоли второго клона оказались «мальчиками» — в них нашли участки Y-хромосомы. При этом опухоли-мальчики и опухоли-девочки могут сосуществовать на одном животном, и пока неясно, взаимодействуют ли они друг с другом.
Просто вместе
Тасманийские дьяволы не единственные жертвы заразных раков. Подобные истории известны у собак (трансмиссивная венерическая саркома собаки), сирийских хомячков (разные опухоли, в т.ч. лимфома) и даже у моллюсков-ракушек. Однако ни в одном из этих случаев опухоль не угрожает существованию популяции. Чем же дьяволы так провинились перед судьбой?
 |
Тасманийский
дьявол
|
Первая версия — слабый иммунитет. В отличие от плацентарных млекопитающих, сумчатые не могут похвастаться мощью иммунитета. И у кенгуру, и у дьяволов иммунитет понижен, а про коалу вообще пишут, что она «иммунологически ленива». Однако с другими болезнями иммунная система сумчатых вполне себе справляется.
Вторая версия — высокое генетическое сходство между дьяволами. Тасмания — небольшой остров, которым ограничивается зона обитания дьяволов на настоящий момент (если не считать зоопарков, где, кстати, опухоли не описаны). Вероятно, при заселении животных на остров имел место «эффект основателя»: особей было не очень много, поэтому их гены оказались менее разнообразными, чем в исходной популяции. Это означает, что клетки одного дьявола несущественно отличаются генетически от клеток другого дьявола, поэтому хуже отторгаются при попадании в другой организм. Отторжение зависит от молекул МНС (major histocompatibility complex, главный комплекс гистосовместимости), набор которых уникален у каждой особи и которые выставлены на поверхность практически всех клеток. Иммунные клетки организма умеют распознавать только свои молекулы МНС и убивают тех, на ком их не находят. Следовательно, если все дьяволы генетически не сильно отличаются друг от друга, раковая опухоль приживается как трансплантат. Однако при пересадке других клеток отторжение все-таки возникает.
Наконец, третья версия — хитрая тактика опухоли. Некоторые раковые клетки прячут от иммунных клеток свои молекулы МНС, становясь невидимыми. Правда, на этот случай существуют клетки под названием «натуральные киллеры» (НК-клетки), которые должны уничтожать всех, кто скрывается от иммунного надзора. Но у тасманийских дьяволов они почему-то не выполняют своих обязанностей. Возможно, опухоль выделяет какие-то вещества, подавляющие иммунитет (иммуносупрессоры), но они пока не обнаружены.
Вторая версия — высокое генетическое сходство между дьяволами. Тасмания — небольшой остров, которым ограничивается зона обитания дьяволов на настоящий момент (если не считать зоопарков, где, кстати, опухоли не описаны). Вероятно, при заселении животных на остров имел место «эффект основателя»: особей было не очень много, поэтому их гены оказались менее разнообразными, чем в исходной популяции. Это означает, что клетки одного дьявола несущественно отличаются генетически от клеток другого дьявола, поэтому хуже отторгаются при попадании в другой организм. Отторжение зависит от молекул МНС (major histocompatibility complex, главный комплекс гистосовместимости), набор которых уникален у каждой особи и которые выставлены на поверхность практически всех клеток. Иммунные клетки организма умеют распознавать только свои молекулы МНС и убивают тех, на ком их не находят. Следовательно, если все дьяволы генетически не сильно отличаются друг от друга, раковая опухоль приживается как трансплантат. Однако при пересадке других клеток отторжение все-таки возникает.
Наконец, третья версия — хитрая тактика опухоли. Некоторые раковые клетки прячут от иммунных клеток свои молекулы МНС, становясь невидимыми. Правда, на этот случай существуют клетки под названием «натуральные киллеры» (НК-клетки), которые должны уничтожать всех, кто скрывается от иммунного надзора. Но у тасманийских дьяволов они почему-то не выполняют своих обязанностей. Возможно, опухоль выделяет какие-то вещества, подавляющие иммунитет (иммуносупрессоры), но они пока не обнаружены.
 |
Лицевая
опухоль тасманийского дьявола
|
Перспективы для дьяволов выглядят довольно печально. Для большинства особей заражение опухолью летально. Известны лишь единичные случаи, в которых животные сумели победить рак. У таких дьяволов замедлен рост сосудов, поэтому опухоль метастазирует медленно, и животное успевает развить иммунный ответ. Некоторые ученые пытаются разработать прививки против лицевой опухоли. Вакцины первого поколения были эффективны примерно в течение года, после чего дьяволы снова становились уязвимы. Ученые не теряют надежд, но новые вакцины еще не прошли испытания временем. Наконец, несколько дней назад вышла статья, авторы которой смогли убить культуру раковых клеток дьявола с помощью противоопухолевых препаратов, разработанных для лечения людей. Остается проверить, будут ли эти препараты так же эффективны in vivo.
Жизнь продолжается
Сосуществование тасманийских дьяволов и клона раковых клеток накладывает на жизнь и тех и других своеобразный отпечаток. Дьяволы постепенно изменяют структуру своих сообществ. Важно отметить, что опухоль поражает только половозрелых особей. При этом, что не характерно для болезней, сильнее всего страдают самые крепкие животные. Это логично, если вспомнить о том, что рак «внедрился» в социальные практики дьяволов. Чем крепче животное, тем выше его социальный статус, чем выше статус, тем больше контактов, а чем больше контактов, тем чаще дьявол кусается сам и становится покусанным другими. А кусаться, как мы знаем, опасно.
Коль скоро половозрелые высокостатусные особи гибнут больше других, они оставляют меньше потомства. Но как-то популяция должна воспроизводиться. Поэтому младшие особи начинают активнее участвовать в размножении. И если раньше дьяволы начинали спариваться, начиная с двух лет, то сейчас размножаться способны уже 50% однолетних животных. При этом у них стали чаще рождаться самки. Возможно, это свидетельствует о высоком уровне стресса у животных, а возможно, самки лучше помогают популяции выжить, так как меньше участвуют в социальных взаимодействиях.
Жизнь опухолевого клона тоже не стоит на месте. Он эволюционирует, делится на подтипы и разрабатывает стратегию дальнейших действий. С одной стороны, клетки опухоли умудряются поддерживать стабильность своего генома. Однажды перестроившись, хромосомы аккуратно копируются из клетки в клетку и не теряют своих свойств. С другой стороны, раковые клетки все дальше отходят от здоровых. У нормальных клеток организма часть ДНК метилирована — на некоторые нуклеотиды навешена метильная группа. Это нужно, чтобы избирательно контролировать активность генов. В раковых клетках со временем метилирование снижается, то есть их гены год за годом выходят из-под контроля. Опухоли буквально злеют на глазах.
 |
Гистологические препараты лицевой
опухоли тасманийского дьявола.
Фото: Hayes et al. / PLoS ONE / CC BY4.0
|
За последние 20 лет в популяции опухолей возникло два клеточных подтипа — диплоидный и тетраплоидный. Клетки изначальной особи были диплоидны, то есть содержали два набора хромосом, как и в здоровых клетках. Но в какой-то момент наборы удвоились, и новый подтип уже содержит их четыре. Эти два типа представляют собой две разные стратегии развития опухоли. Диплоидные клетки быстрее делятся, то есть ведут себя агрессивнее. Тетраплоидные клетки делятся существенно медленнее, зато могут накапливать разнообразные мутации. Если мутации повреждают ген, не беда — есть еще запасная копия. А если мутации «улучшают» ген, то клетки оказываются в выигрыше. Таким образом, тетраплоидные клетки, хоть и менее агрессивны на вид, гораздо более опасны по своей сути. Кроме того, раковой опухоли не выгодно убивать хозяина слишком быстро. Гораздо удобнее развиваться медленно, чтобы хозяин успел покусать максимальное число сородичей. В этом смысле стратегия тетраплоидных клеток оказывается более успешной.
Сверхпаразит
В этой истории фантастической тварью, конечно, является вовсе не тасманийский дьявол, несмотря на его экзотичность и легендарные вопли. Дьявол — несчастная жертва, на которой паразитирует настоящая фантастическая тварь — заразная раковая опухоль. Пока рак существует в пределах одного организма, можно говорить о том, что это просто клетки, вышедшие из-под контроля, непослушные граждане в пределах государства. Но как только он распространяется на всю популяцию и начинает приживаться в чужих организмах, он становится настоящим паразитом. Он умеет поддерживать стабильность своих клеток, он эволюционирует, выбирает стратегию и конкурирует с себе подобными. Как скоро нам придется признать, что перед нами — самостоятельный паразитический организм?
Что касается человека, здесь пока оснований для паники нет. Человеческие популяции гораздо более разнообразны генетически, и наш иммунитет, как правило, успешно отторгает клетки с чужеродными молекулами МНС. Именно поэтому так сложно искать доноров для трансплантации. Правда, единичные случаи передачи рака известны: например, от матери зародышу (через плаценту), от зародыша зародышу (близнецы) или от донора реципиенту (вместе с донорским органом). Однажды даже хирург умудрился занести себе в организме раковые клетки пациента, порезавшись во время операции (но все закончилось хорошо). Все же вероятность этих случаев крайне мала. Как правило, для того чтобы опухоль прижилась, нужен ослабленный иммунитет (как у зародыша или больного человека) или наличие собственной опухоли, куда могут встроиться новые клетки. Так или иначе, ни одной передачи рака по цепочке (то есть несколько раз последовательно), как у тасманийских дьяволов, у человека не обнаружено. А это значит, что пока мы можем с интересом наблюдать за происходящим, но на всякий случай оставаться начеку.
Полина Лосева